Childhood neurofibromatosis type 2 (NF2) and related disorders: from bench to bedside and biologically targeted therapies
Neurofibromatosi tipo 2 (NF2) e sindromi correlate in età infantile: dalla biologia molecolare alla pratica clinica e nuove terapie con farmaci biologici
M. Ruggieri1, A.D. Praticò1, 2, A. Serra3, L. Maiolino3, S. Cocuzza3, P. Di Mauro3, L. Licciardello3, P. Milone4, G. Privitera4, G. Belfiore5, M. Di Pietro6, F. Di Raimondo7, A. Romano7, A. Chiarenza7, M. Muglia8, A. Polizzi9, 10, D.G. Evans11
1 Unit of Rare Diseases of the Nervous System in Childhood, Department of Clinical and Experimental Medicine, Section of Pediatrics and Child Neuropsychiatry, University of Catania, Italy; 2 Department of Biomedical and Biotechnological Sciences, University of Catania, Italy; 3 Department of Medical and Surgical Sciences and Advanced Technologies “G. Ingrassia”, Institute of Otorhinolaryngology, University of Catania, Italy; 4 Department of Medical and Surgical Sciences and Advanced Technologies “G. Ingrassia”, Institute of Radiology, University of Catania, Italy; 5 Unit of Paediatric Radiology, AOU “Policlinico-Vittorio Emanuele”, Catania, Italy; 6 Department of Medical and Surgical Sciences and Advanced Technologies “G. Ingrassia”, Institute of Ophthalmology, University of Catania, Italy; 7 Division of Hematology, AOU “Policlinico-Vittorio Emanuele”, University of Catania, Italy; 8 Unit of Genetics, Institute of Neurological Sciences, National Research Council, Piano Lago di Mangone, Italy; 9 National Centre for Rare Disease, Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy; 10 Institute of Neurological Sciences, National Research Council, Catania, Italy; 11 Genomic Medicine, University of Manchester, Manchester Academic Health Science Centre, Institute of Human Development, Central Manchester NHS Foundation Trust, Manchester Royal Infirmary, Manchester, UK
Summary
Neurofibromatosis type 2 [NF2; MIM # 101000] is an autosomal dominant disorder characterised by the occurrence of vestibular schwannomas (VSs), schwannomas of other cranial, spinal and cutaneous nerves, cranial and spinal meningiomas and/or other central nervous system (CNS) tumours (e.g., ependymomas, astrocytomas). Additional features include early onset cataracts, optic nerve sheath meningiomas, retinal hamartomas, dermal schwannomas (i.e., NF2-plaques), and (few) café-au-lait spots. Clinically, NF2 children fall into two main groups: (1) congenital NF2 - with bilateral VSs detected as early as the first days to months of life, which can be stable/asymptomatic for one-two decades and suddenly progress; and (2) severe pre-pubertal (Wishart type) NF2- with multiple (and rapidly progressive) CNS tumours other-than-VS, which usually present first, years before VSs [vs. the classical adult (Gardner type) NF2, with bilateral VSs presenting in young adulthood, sometimes as the only disease feature]. Some individuals can develop unilateral VS associated with ipsilateral meningiomas or multiple schwannomas localised to one part of the peripheral nervous system [i.e., mosaic NF2] or multiple non-VS, non-intradermal cranial, spinal and peripheral schwannomas (histologically proven) [schwannomatosis]. NF2 is caused by mutations in the NF2 gene at chromosome 22q12.1, which encodes for a protein called merlin or schwannomin, most similar to the exrin-readixin-moesin (ERM) proteins; mosaicNF2 is due to mosaic phenomena for the NF2 gene, whilst schwannomatosis is caused by coupled germ-line and mosaic mutations either in the SMARCB1 gene [SWNTS1; MIM # 162091] or the LZTR1 gene [SWNTS2; MIM # 615670] both falling within the 22q region and the NF2 gene. Data driven from in vitro and animal studies on the merlin pathway [e.g., post-translational and upstream/downstream regulation] allowed biologically targeted treatment strategies [e.g., Lapatinib, Erlotinib, Bevacizumab] aimed to multiple tumour shrinkage and/or regression and tumour arrest of progression with functional improvement.
Riassunto
La neurofibromatosi tipo 2 [NF2] è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante [MIM # 101000]. Clinicamente è caratterizzata da: (1) schwannomi bilaterali del (VIII) nervo acustico/vestibolare; (2) cataratta giovanile o amartomi retinici; (3) schwannomi a carico dei nervi periferici e dei nervi cranici; (4) tumori multipli del sistema nervoso centrale (es., meningiomi, astrocitomi, ependimomi); (5) lesioni cutanee: (a) placche NF2 (schwannomi cutanei); (b) (poche) macchie caffellatte; (6) “malformazioni dello sviluppo corticale cerebrale”. La prevalenza della (forma sintomatica di) NF2 nella popolazione generale è di 1 su 100.000-200.000 individui con un’incidenza di 1 su 33.000 nati. La forma classica a esordio nel giovane adulto è conosciuta come forma di Gardner, (esordio intorno ai 20-30 anni d’età) con manifestazioni legate agli schwannomi bilaterali del nervo acustico/vestibolare (diminuzione/perdita progressiva dell’udito, tinnito, vertigini) e/o più raramente con manifestazioni da (altri) tumori del sistema nervoso centrale e/o periferico. In età pediatrica il fenotipo è diverso (forma di Wishart): per primi compaiono abitualmente i tumori del sistema nervoso centrale in assenza di schwannomi vestibolari; si possono avere macchie caffellatte e placche NF2 e solo dopo anni i tumori del nervo cranico VIII e di altri nervi cranici. Il quadro è più grave. Esiste anche una forma “congenita” ad esordio nei primi giorni/mesi di vita, con schwannomi vestibolari di piccole dimensioni (stabili nel tempo: anche per anni/decenni ma con improvvisa e rapida progressione) e numerose placche NF2; in questa forma le altre manifestazioni (es. meningiomi, altri tumori, altri schwannomi) sono spesso più gravi e progressive delle altre forme. Il gene responsabile della NF2 è localizzato sul cromosoma 22q12.1. Il prodotto genico della NF2 è conosciuto con il nome di schwannomina o merlina [dalla famiglia di proteine 4.1 del tipo moesina-ezrina-radixina/ERM alla quale appartiene il gene della NF2) e ha funzioni di regolazione della crescita e del rimodellamento cellulare (soppressione della crescita cellulare e della tumorigenesi)]. Alcune persone possono presentare tutte le (o parte delle) manifestazioni della NF2 in un emilato o in segmenti corporei circoscritti [NF2 a mosaico]. Altre persone presentano schwannomi (confermati istologicamente) dei nervi periferici (non intradermici) e/o delle radici gangliari in assenza di tumori del nervo vestibolare (o di altri nervi cranici: anche se in alcuni casi vi possono essere anche tumori unilaterali o bilaterali del nervo acustico/vestibolare e/o dei nervi cranici misti) o di altri segni diagnostici per la NF2 [Schwannomatosi, SWNTS]. L’esordio in questa forma è intorno ai 30 anni d’età (sono conosciuti casi in età pediatrica) con tumori in svariate sedi (abitualmente tronco e arti). Si conoscono due forme principali: (1) SWNTS1 [MIM # 162091] causata da alterazioni del gene SMARCB1 [regolatore della cromatina actina-dipendente associato alla matrice e correlato alle proteina SWI/SBF, sub-famiglia B, membro di tipo 1; MIM # 601607], sul cromosoma 22q11.23 (posizione centromerica rispetto al gene della NF2); (2) SWNTS2 [MIM # 615670] causata da alterazioni del gene LZTR1 [regolatore della trascrizione di tipo 1 legato alla Leucina; MIM # 600574], cromosoma 22q11.21 (posizione centromerica rispetto al gene SMARCB1) che codifica per una proteina, membro della super-famiglia BTB-kelch. Il meccanismo molecolare della Schwannomatosi comprende: (1) mutazione germinale del gene SMARCB1 o del gene LZTR1; (2) ampia delezione all’interno del cromosoma 22 (con perdita del gene NF2 e dell’allele intatto SMARCB1 o LZTR1); e (3) mutazione somatica dell’allele intatto del gene NF2 [meccanismo conosciuto come “four hits”: “Quadrupla alterazione” (su entrambi gli alleli dei due geni SWNTS/NF2), con tre passaggi consecutivi]. Negli ultimi anni, accanto alle tradizionali terapie chirurgiche e/o radioterapiche sono stati anche impiegati diversi farmaci “biologici” (es., Lapatinib e Bevacizumab) con effetti di riduzione/arresto della crescita dei tipici tumori NF2.