Further characterisation of the recently described SLC26A4 c.918+2T>C mutation and reporting of a novel variant predicted to be damaging
Caratterizzazione della mutazione SLC26A4 c.918+2T>C e report di una nuova variante potenzialmente a rischio
A.C. Gonçalves1*, R. Santos2, A. O’Neill2 3, P. Escada2, G. Fialho1, H. Caria1 4
1 BioISI - Biosystems & Integrative Sciences Institute, Faculty of Science of the University of Lisbon, Portugal, * Present address: UCL Ear Institute, London, United Kingdom; 2 ENT-CHLO, HEM, ENT Service, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental EPE, Egas Moniz Hospital, Portugal; 3 FCM/UNL, Department of Anatomy, Nova Medical School, New University of Lisbon, Portugal; 4 ESS/IPS, School of Health, Polytechnic Institute of Setúbal, Portugal
Summary
Pendred syndrome (PS) is the second most common type of autosomal recessive syndromic hearing loss (HL). It is characterised by sensorineural HL and goiter with occasional hypothyroidism. These features are generally accompanied by malformations of the inner ear, as enlarged vestibular aqueduct (EVA). In about 50% of probands, mutations in the SLC26A4 gene are the cause of the disease. Here we report the case of a Portuguese female, aged 47, presenting with severe to profound HL and hypothyroidism. Her mother and sister, both deceased, had suffered from HL and goiter. By MRI and CT, an enlarged vestibular aqueduct and endolymphatic sac were observed. Molecular study of the patient included screening for GJB2 coding mutations and GJB6 common deletions followed by screening of all SLC26A4 exons, as well as intronic regions 8 and 14. Mutation c.918+2T>C was found for the first time in homozygosity in the intronic region 7 of the SLC26A4 gene. Whilst sequencing the control samples, a novel mutation c.821C>G was found in heterozygosity in the exon 7 of SLC26A4 gene and was predicted to be damaging. This study thus led to the finding of two novel SLC26A4 genotypes and provides new insight on the phenotypic features associated with PS.
Riassunto
La sindrome di Pendred è, in ordine di frequenza, la seconda causa di ipoacusia su base genetica autosomica recessiva. Si manifesta con un ipoacusia accompagnata dalla presenza di un gozzo tiroideo con eventuale ipotiroidismo. Tali caratteristiche si accompagnano a malformazioni dell’orecchio interno, quali l’acquedotto vestibolare largo. Nel 50% dei casi vi è una mutazione del gene SLC26A4. Riportiamo nel presente lavoro il caso di una paziente portoghese di 47 anni affetta da ipoacusia di grado severo/profondo e ipotiroidismo. La madre e la sorella della paziente, entrambe decedute, erano a loro volta affette da ipoacusia associata a gozzo tiroideo. La risonanza magnetica e la TC hanno entrambe evidenziato un allargamento dell’acquedotto vestibolare e del sacco endolinfatico. La paziente è stata sottoposta a uno studio di GJB2 e GJB6 seguiti da uno screening di tutti gli esoni di SLC26A4 e delle regioni introniche 8 e 14. È stata rilevata, per la prima volta in omozigosi, una mutazione c.918 + 2T>C nella regione intronica 7 del gene SLC26A4. Sequenziando i campioni di controllo è stata rilevata una nuova mutazione c.821C>G presente in eterozigosi nell’estone 7 del gene SLC26A4, per la quale si è ipotizzato un ruolo dannoso. Il presente studio ha condotto alla scoperta di due nuovi genotipi di SLC26A4, e alla miglior definizione degli aspetti fenotipici associati alla sindrome di Pendred.