The effect of the NMDA channel blocker memantine on salicylate-induced tinnitus in rats
Effetti della memantina, antagonista non competitivo dei recettori NMDA, sull’acufene indotto da salicilato nel ratto
M. Ralli1, D. Troiani2, M.V. Podda2, F. Paciello1, S.L.M. Eramo2, E. De Corso1, R. Salvi3, G. Paludetti1, A.R. Fetoni1
1 Institute of Otolaryngology, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Italy; 2 Institute of Physiology, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Italy; 3 Center for Hearing and Deafness, Department of Communicative Disorders and Sciences, University at Buffalo, NY
Summary
Short-term tinnitus develops shortly after the administration of a high dose of salicylate. Since salicylate selectively potentiates N-methyl- D-aspartate (NMDA) currents in spiral ganglion neurons, it may play a vital role in tinnitus by amplifying NMDA-mediated neurotransmission. The aim of this study was to determine whether systemic treatment with a NMDA channel blocker, memantine, could prevent salicylate-induced tinnitus in animals. Additional experiments were performed to evaluate the effect of memantine on the auditory brainstem response (ABR) and distortion product otoacoustic emissions (DPOAE) to test for changes in hearing function. Thirty-six rats were divided into 3 groups and treated daily for four consecutive days. One group (n = 12) was injected with salicylate (300 mg/kg/d, IP), the second (n = 12) was treated with memantine (5 mg/kg/d, IP) and the third group (n = 12) was injected with salicylate and memantine. All rats were tested for tinnitus and hearing loss at 2, 24, 48 and 72 h after the first drug administration and 24 h post treatment; tinnituslike behaviour was assessed with gap prepulse inhibition of acoustic startle (GPIAS), and hearing function was measured with DPOAE, ABR and noise burst prepulse inhibition of acoustic startle (NBPIAS). Rats in the salicylate group showed impaired GPIAS indicative of transient tinnitus-like behaviour near 16 kHz that recovered 24 h after the last salicylate treatment. Memantine did not cause a significant change in GPIAS. Combined injection of salicylate and memantine significantly attenuated GPIAS tinnitus-like behaviour at 48 hours after the first injection. None of the treatments induced permanent threshold shifts in the ABR and DPOAE, which recovered completely within one day post treatment. Animals treated with salicylate plus memantine showed results comparable to animals treated with salicylate alone, confirming that there is no effect of memantine on DPOAE which reflects OHC function. The present study confirms the role of cochlear NMDA receptors in the induction of salicylate-induced tinnitus.
Riassunto
Il sodio salicilato, principio attivo dell’aspirina, è una molecola in grado di indurre un acufene transitorio mediante l’attivazione dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) a livello periferico e centrale. L’obiettivo primario di questo studio è di valutare la potenzialità della memantina, inibitore selettivo dei recettori NMDA, nel contrastare l’insorgenza e la persistenza dell’acufene indotto da salicilato in un modello animale. Obiettivo secondario è lo studio degli effetti della memantina sulla funzione uditiva e sulle cellule ciliate esterne. Nel nostro studio sono stati utilizzati 36 ratti divisi in tre gruppi: nel primo gruppo (n = 12) gli animali sono stati trattati con salicilato (300 mg/kg/d, IP), nel secondo (n = 12) con memantina (5 mg/kg/d, IP), nel terzo (n = 12) con entrambi. In tutti gli animali è stato studiato l’acufene con la tecnica GPIAS ad intervalli di 2, 24, 48, 72 e 96 ore dalla prima somministrazione e la funzione uditiva mediante i prodotti di distorsione (DPOAE) ed i potenziali evocati uditivi (ABR). Negli animali trattati con salicilato la nostra metodica ha evidenziato la presenza di un acufene con frequenza vicina ai 16 kHz insorto dopo la prima somministrazione e risoltosi spontaneamente 24 ore dopo l’ultima. Negli animali trattati con salicilato e memantina l’acufene, seppur presente, è risultato significativamente attenuato, prevalentemente durante il secondo giorno di trattamento. Né il salicilato né la memantina hanno causato alterazioni permanenti della funzione uditiva; le variazioni registrate mediante i prodotti di distorsione sono regredite al termine del trattamento. Il nostro studio conferma il ruolo dei recettori NMDA nell’acufene da salicilato e le potenzialità della memantina nel contrastarne l’insorgenza e la persistenza. Data la facile reperibilità del farmaco, già utilizzato nel trattamento della malattia di Alzheimer e del morbo di Parkinson, ed i risultati incoraggianti ottenuti nel modello animale, sono auspicabili ulteriori approfondimenti nell’uomo.